2021年ASCO会议上，阿斯利康公布了WEE1抑制剂Adavosertib单药或联合PARP抑制剂Olaparib治疗对PAPR抑制剂抗药的卵巢癌患者的二期临床最新数据。

WEE1单药治疗的总响应率ORR为23%，临床获益率为63%，中位临床获益时间5.5月。WEE1抑制剂+PARP抑制剂联合治疗的总响应率ORR为29%，临床获益率则高达89%，中位临床获益时间6.8月。

针对BRCA状态进行亚组分析发现，WEE1单药以及WEE1+PARP抑制剂联合治疗组无论是在BRCA野生型亚组或是BRCA突变型亚组中均有一定的疗效，联合治疗组疗效分别为总响应率ORR(BRCA野生39%/BRCA突变19%), 临床获益率CBR(BRCA野生94%/BRCA突变81%), 平均响应持续时间DoR (BRCA野生8.7月/BRCA突变6.4月)。

在PARP抑制剂已逐渐成为卵巢癌患者标准治疗的同时，PAPR抑制剂抗药成为临床上必须积极面对的挑战，本研究显示WEE1抑制剂在PAPR抑制剂抗药卵巢癌中具有高度临床开发潜力。

WEE1抑制剂：DNA损伤通路（DDR）明星靶点

WEE1为DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期检查点发挥关键作用。

WEE1在多个瘤种中发生突变。

竞争格局：阿斯利康、英派药业、Zentalis等第一梯队

阿斯利康、Zentalis、英派药业、Debiopharma等的WEE1抑制剂处于临床研究阶段。小鼠体内研究发现阿斯利康的WEE1抑制剂具有显著抗肿瘤活性，并与PARP抑制剂表现出协同效应。

Zentalis的WEE1抑制剂ZN-c3在选择性上要明显好于阿斯利康的Adavosertib。

小鼠肿瘤模型研究中，ZN-c3表现出比Adavosertib更强的抗肿瘤活性。

早期临床研究中，ZN-c3在多个瘤种中观察到缓解。

英派药业的IMP7068为国内首个进入全球临床阶段的WEE1抑制剂，其选择性也显著好于阿斯利康的Adavosertib（AZD1775），不抑制PLK1。同时，IMP7068的药代动力学性质也显著好于Adavosertib。在小鼠肿瘤模型研究中，IMP7068每天一次给药（QD）表现出与Adavosertib每天两次给药（BID）类似的抗肿瘤活性。

英派药业是全球范围内除了阿斯利康之外唯一同时拥有临床阶段PARP抑制剂和WEE1抑制剂的生物技术公司，在WEE1单药治疗和联合治疗方面都居于领先地位。英派药业在合成致死领域布局广泛，在研新药有除了PARP和WEE1抑制剂，还有ATR、ATM、Chk1/2等多个抑制剂。其中最成熟的研发项目PARP抑制剂在中国已开展临床3期，在全球启动临床1/2期；WEE1抑制剂已在美国启动临床1期研究并获准进入中国临床研究。

Adavosertib的分子结构如下。与adavosertib相比，IMP7068有一个关键3环骨架结构，具有全球自主知识产权，完全不同于adavosertib和ZN-c3。